本研究Cognitive remediation therapy modulates intrinsic neural activity in patients with major depression发表于2019年的Psychological Medicine(IF:6.9)。来自海德堡大学的Isabella Schneider等人为第一作者。
摘要
背景：认知障碍是重度抑郁症(MDD)的一个核心特征。认知矫正治疗(CRT)可能改善重度抑郁症患者的认知，但迄今为止，潜在的神经机制尚不清楚。本研究调查了重度抑郁症患者认知矫正治疗后内在神经活动的变化。
方法：本研究采用纵向设计，使用静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)检查了20名存在认知障碍的重度抑郁症患者和18名健康被试(HC)。让重度抑郁症患者接受为期5周的认知矫正治疗(CRT)，在第一次治疗前和最后一次治疗后均采用维也纳心理测试系统(VTS)进行认知功能评估，并计算全脑FALFF低频振幅的分数幅度。采用单变量方法分析区域特异性效应，采用多变量数据分析策略研究功能网络强度(FNS)。
结果：CRT治疗后MDD患者认知功能明显改善。基线比较显示，与HC组相比，MDD组右侧尾状核活动增加，左侧额叶皮层、顶叶、岛叶和楔前叶活动减少。患者在基线时双侧前额叶系统FNS减少(p≤0.05)。在重度抑郁症患者中，CRT后右侧额下回固有神经活动增加(p≤0.05)。左侧顶叶下小叶、左侧岛叶、左侧楔前叶和右侧尾状核活动与认知改善有关(p≤0.05)。进行CRT治疗后，患者前额叶网络强度增加，但这种增加与认知能力的改善无关。
结论：研究结果表明前额叶皮层的内在神经活动可能是MDD患者进行认知矫正治疗后认知改善的中介。
01 研究背景
认知缺陷（注意力、记忆和执行功能等的损伤）是重度抑郁症(MDD)患者在临床上经常出现的症状。但是，由于药物治疗或心理治疗对很多患者的治疗效果有限，目前治疗重度抑郁症患者的认知功能障碍是一项重大的临床挑战。
认知矫正治疗(CRT)目前已经广泛应用于治疗精神分裂症，也用于社区或医院中其他疾病的治疗。一项元分析的结果发现，计算机认知训练对注意力、工作记忆和大脑整体功能具有良好的的影响。此外，进一步的证据也证实，CRT与抑郁症状改善和日常功能恢复相关。尽管越来越多的证据表明，CRT可以作为重度抑郁症的一种治疗选择，但迄今为止的研究数量较少，目前还无法做出CRT可以恢复日常功能或减轻抑郁症状的明确声明。
静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)是一种检测内在神经活动（即在没有外在认知需求的情况下的神经活动）的方法。几项横向研究发现，大脑内在神经活动与认知，特别是注意力、执行功能和记忆之间存在关联。然而，尽管认知在重度抑郁症中具有临床意义，但迄今为止很少有研究试图将重度抑郁症患者的认知功能障碍与内在神经活动联系起来。除此之外，对重度抑郁症患者认知矫正的纵向研究也较为缺乏，与重度抑郁症改善相关的神经机制目前尚不清楚。
02研究方法
01 参与者
本研究最终纳入统计分析的被试是20名存在认知障碍的重度抑郁症患者和18名健康成年人。所有被试通过贝克抑郁量表(BDI)和汉密尔顿抑郁评定量表(HAMD)评估抑郁程度。
02 神经心理评估
神经心理学基线评估主要采用奥地利的Schuhfried公司研发、深圳瀚翔脑科学技术股份有限公司全国总代理的“维也纳心理测试系统”(VTS)。本研究中选取的测试项目如下表所示：
将所有测试的原始分数转化为z分数，z分数越高表明认知表现越好。并对领域得分取平均值，形成神经认知综合得分。同时，计算可训练测试综合分数(TTCS：WAFA, WAFS, WAFG，Nback, ToL, Go-Nogo得分的平均值)和综合评分(GCS：计算注意力均值、学习记忆均值、执行功能均值、信息处理速度均值)。
03 认知训练
MDD患者每周进行3次认知训练，每次60分钟，同时，每周进行1次30分钟的补偿性训练和转移，一共进行5周。训练过程中，患者至少要参加15个培训课程中的12个。本研究使用CogniPlus(CPS,奥地利Schuhfried公司生产，国内由深圳瀚翔脑科学技术股份有限公司总代理)训练系统来进行认知功能训练。该系统能够识别参与者的认知能力，并自动调整训练难度。本研究采用CPS对MDD患者的分散性注意、选择性注意、警觉性、工作记忆、反应抑制、计划和行动技能进行训练，而HC（健康组）组没有接受认知训练。
04 MRI数据采集
在干预前和干预后(即认知训练5周后)使用位于海德堡大学神经放射学系的3t西门子Magnetom TIM Trio MR扫描仪进行MRI静息态扫描。
05 MRI 数据预处理
使用基于统计参数映射(SPM12)的静息态fMRI数据处理助手(DPARSF)和基于MATLAB实现的脑成像数据处理与分析工具箱(DPABI)进行MRI数据预处理。
06 数据分析
采用SPSS19.0进行独立样本t检验分析连续变量、采用χ2检验变量以研究在人口统计学、BDI和HAMD得分上的组间差异。此外，采用SPSS19.0进行CRT效果的分析时，使用带有Bonferroni校正的配对样本t检验以进行多重检验。使用多变量数据分析策略，即“基于源的形态计量学”，探索功能网络强度(FNS)；采用SBM算法,使用单个的fALFF图，计算空间ICA。
03 研究结果
01 人口统计学和临床评分
如表1所示，重度抑郁症组与健康组在性别、年龄和受教育程度上没有显著差异。
表1 重度抑郁症患者(MDD)和健康对照组(HC)的人口统计学和临床评分
02 认知矫正治疗
如表2所示，重度抑郁症患者在接受CRT治疗后，在注意力、学习和记忆、执行功能、TTCS、GCS等测试的表现均有显著提升。
表2 重度抑郁症患者的神经生理学结果
03 Rs-fMRI结果
基线比较
MDD患者表现为右侧尾状核的fALFF增加，以及左侧内侧眶额皮质(OFC)、左侧额中回(MFG)、左侧额下回(IFG)、左侧顶叶下小叶(IPL)、左侧岛叶和左侧楔前叶的fALFF降低(表3，图1a)。
表3 分别对各自的ROI进行SVC校正后FWE校正p < 0.05的脑区
图1 MDD患者与健康对照组(HC)的平均fALFF值在各脑区的差异
在FNS方面，从11个IC中鉴定出1个IC，与基线对照相比，MDD患者的FNS显著降低(T36=-2.71, p=0.010)。该部分包括双侧内侧、下额回和中额回、右侧颞上回和IPL、左侧楔前叶和中央前皮质(见表4和图2)。
表4 双侧前额叶系统显示，基线时HC组和MDD组之间的网络强度降低，而CRT治疗后MDD患者的网络强度显著增加
图2 MDD患者对CRT治疗反应的结构网络
MDD组的纵向变化
与基线相比，重度抑郁症患者在认知训练后右侧IFG的fALFF增加(表3;图1 b)；在FNS方面，MDD患者进行CRT后前额叶网络显示FNS增加(T19=-4.38, p<0.001)。
HC组的纵向变化
在进行5周的治疗后，MDD患者显示右侧尾状核的fALFF值升高(表3)。对于前额叶网络，HC组未发现FNS随时间的显著增加(T17=0.14, p=0.890)。
MDD组与HC组的纵向变化比较
与HC组相比，MDD患者在左PCG和左IFG组成的簇中显示出fALFF值的增加，在左IPL中显示出减少的右尾状核活动(表3，图1b)。
大脑与行为的关系
对于基线测量，在MDD组中，右尾状核的fALFF值与学习和记忆(r =0.47, p=0.036)以及信息处理(r=0.46, p=0.041)之间存在显著的正相关。左侧内侧OFC活动与学习记忆呈正相关(r= 0.48, p= 0.031)，左侧MFG活动与学习记忆呈正相关(r=0.51, p=0.019)。
在MDD组的纵向变化方面，右尾状核fALFF值的差异得分与学习记忆的差异得分存在显著相关(r=-0.499, p=0.025)。左IPL (r=0.47, p= 0.038)、左岛叶(r=0.47, p=0.04)、左楔前叶(r=0.52, p=0.019)的基线fALFF值也与注意差异得分呈正相关。CRT治疗前后FNS差异与认知无显著相关。
04 研究结论
本研究考察了在5周内接受认知矫正治疗(CRT)的重度抑郁症患者内在神经活动的纵向变化。结果发现：
1.存在认知障碍的重度抑郁症患者使用CPS训练系统进行CRT治疗后，采用VTS进行认知能力评估，结果发现注意力、学习和记忆、执行功能、TTCS、GCS等测试的表现得到显著改善。
2.CRT伴有内在神经活动的改变，主要发生在右下额叶皮层，IPL和尾状核。CRT也导致双侧前额叶网络FNS增加。
3.患者在进行CRT后，内在神经活动呈现出“正常化”趋势，即向健康对照组(HC)表现出的活动水平靠拢。
4.患者内在神经活动(左IPL、左岛叶、左楔前叶和右尾状叶)的纵向变化与认知能力的改善部分相关。
在基线时，与HC组相比，MDD患者右侧尾状核的fALFF值更大，左侧内侧OFC、左侧MFG、左侧IFG、左侧IPL、左岛叶和左楔前叶的fALFF值更低。重度抑郁症中，左内侧OFC与认知，特别是学习和记忆有关。MFG的内在活动与学习和记忆有关，这表明MFG基线活动的紊乱与MDD患者的认知功能有关。
本研究揭示了CRT对于MDD患者内在神经活动改变的积极影响，并发现了几个与重度抑郁症认知功能障碍有关的区域，这些区域都与治疗后的效果有关。
本研究的发现还需要重复和进一步研究，同时，关于认知训练对大脑结构或外在活动(即由认知激活任务引起的激活)的影响还需要进行更多的数据补充。
