α波段包括功率谱中最突出的大脑节奏，跨度为7-13赫兹。α振荡与各种认知活动有关（如感知、注意、工作记忆、长期记忆等）。通常，当大脑皮层开始处理认知任务时，其任务相关区域的α功率会下降，这被解释为从任务所需的神经机制中撤出抑制信号的结果。相反，当α波段参与处理时，这些区域的α波段不足也可能导致任务表现下降。这些发现表面，α波段的作用是抑制和激活大脑区域，以协调神经处理。
高频重复经颅磁刺激（rTMS）左侧背外侧前额叶（DLPFC）的治疗方案已经被证明对难治性抑郁症（MDD）患者有效，并获得了美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的批准，用于治疗难治性抑郁症。为进一步提高疗效，众多学者深入研究TMS治疗MDD的作用机制，发现将TMS刺激与个体的瞬时脑部状态（即振荡脑网络活动）同步，可以实现TMS充分发挥其有效调节脑部网络的潜力。
振荡脑网络活动在MDD的病理生理中起重要作用，而调节神经元网络中同步电活动是抗抑郁治疗的常见手段。MDD患者的α振荡功率增加，左额叶α功率与抑郁症状呈正相关，研究发现抗抑郁药物治疗的有利疗效与α功率的降低有关。因此触发与左DLPFC内源性α振荡同步的TMS可能会增加皮层兴奋性，并降低静息状态α功率。该手段将在TMS有效治疗MDD的基础上进一步提高疗效。
Part 01/实验设计
被试
17名产生抗抑郁药耐药性的MDD成年患者，符合《精神疾病诊断和统计手册》第四版（DSM-IV）和汉密尔顿抑郁评定量表（HRSD17）中定义D MDD临床标准。所有被试在伪随机控制交叉实验中接受三种rTMS干预。1：α同步rTMS，即在Hjorth-F5信号的α负峰处施加100Hz的TMS脉冲；2：改良iTBS，即使用100Hz的脉冲串代替常规的50Hz脉冲串；3：Replay，即随机α相位的控制刺激。
流程
基线测量
在每种治疗开始前，进行5分钟睁眼的静息状态脑电图（EEG）记录。之后被试处于放松状态，并注意前方一米处的固定十字。接下来，在EEG同步记录期间，在L-DLPFC上施加160个120%静息运动阈值（RMT）的TMS刺激，为限制被试对接下来实验的预期，将刺激间隔定为3 s±0.75 s。此后，被试在情绪分散的情况下进行非言语延迟反应工作记忆任务。
rTMS干预
基线测量后，被试以1-2-3、1-3-2或2-1-3的顺序接受TMS治疗，且治疗间隔至少1周，治疗时间始终在一天的同一时间进行。所有TMS治疗都是在被试睁开眼睛，注视前方的固定十字以抑制枕骨α活动的情况下进行的。刺激靶点为L-DLPFC，刺激强度为70%RMT，总共600个脉冲。
后测
在rTMS治疗后立即重复静息态脑电、TMS诱发的脑电反应和工作记忆任务的测量，检测rTMS诱导的神经生理和行为变化。
Part 02/结果
所有17名被试都完成了实验的各个方面，没有发生严重的不良事件。通过对F5电极的脑电信号实时分析，瞬时α振荡的负峰处触发TMS在15个被试中取得了成功。
通过α同步rTMS调节静息状态脑电图谱功率。
静息态EEG的聚类统计分析显示，在α同步rTMS条件下，在11-14 Hz的频率范围内，基线测量和治疗后的信号功率谱之间存在显著差异。在600次的α同步TMS脉冲后，左额叶和右顶叶静息状态的α功率降低。
TMS诱导振荡调节。
在所有刺激条件下，TMS诱导的振荡在基线和治疗后之间存在显著差异，具有显著的通道簇特定模式和时频响应的变化，且α同步rTMS增加了内侧额中心通道上TMS诱导的β振荡（p=0.013）。
Part 03/结论
1.α同步rTMS降低了左额叶静息状态的α功率，这些神经调节效应的相位依赖性与之前关于人类感觉运动皮层的研究结果一致，在振荡脑网络活动的不同相位进行刺激会导致TMS对皮质兴奋性调节的差异：在μ-α波的负峰处，即在感觉运动皮层处于高兴奋性期间，进行TMS刺激会导致运动诱发电位振幅持续增加；而在正峰处，即在低兴奋性状态下，或在随机相位进行TMS刺激，将不会影响MEP的振幅。该研究的发现扩展了之前的结果，证明了脑振荡同步rTMS能改变大脑非运动区（即DLPFC）的脑网络活动，且仅在600次α同步rTMS脉冲后，左额叶和右顶叶静息状态α功率降低。
2.α同步rTMS除了降低左额叶和右顶叶静息状态的α功率外，还增加了200-350ms时内侧额中心通道上TMS诱导的β振荡。在M1区，TMS通常会导致刺激靶点和对侧感觉运动皮层在200-400ms时出现强烈的β-去同步化，这种晚期的β-去同步化很可能与GABA能抑制有关，因为阿普唑仑和地西泮（GABA-A受体的正性调节剂）以及巴氯芬（一种特异性GABA-B受体激动剂）增强了这种晚期TMS诱导的β-去同步化。尽管TMS诱导的内源性振荡脑活动具有位点特异性，即在不同的脑区（如M1和DLPFC）中显示出不同的时频响应模式，但在α同步rTMS条件下，TMS诱导的β振荡增加可以解释为GABA能神经传递的短暂减少。根据这一概念，动物和人类研究表明，抑制性神经传递的调节是rTMS的可能作用机制之一。
以上研究结果说明，针对L-DLPFC 的α同步rTMS 治疗是可行、安全的，并且在产生抗抑郁药耐药性的MDD患者中具有特异性神经调节效应。α同步rTMS的治疗方法相对常规TMS治疗和药物治疗具有更强疗效，TMS-EEG联合是MDD治疗的新方向。
END
参考文献：Zrenner, B. , Zrenner, C. , Gordon, P. C. , Belardinelli, P. , & F Müller-Dahlhaus. (2019). Brain oscillation-synchronized stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex in depression using real-time eeg-triggered tms. Brain Stimulation, 13(1).
https://doi.org/10.1016/j.brs.2019.10.007
